Details

Efectes dels inhibidors de la ciclooxigenasa en cèl.lules hepàtiques i el seu paper en la inflamació i fibrosi hepàtica experimental

by Planagumà Ferrer, Anna

Abstract (Summary)
RESUM: INTRODUCCIÓ: La inflamació és una reacció defensiva de lorganisme contra tot tipus de lesió. Si la inflamació aguda persisteix sarriba a un estat dinflamació crònica generant-se una neoformació de teixit connectiu que pot arribar a derivar a teixit fibrós. Els eicosanoids constitueixen els mediadors dinflamació més importants ja que modulen la iniciació, progressió i resolució de la resposta inflamatòria. Lacid araquidonic (AA) és el precursor més important dels eicosanoids. Loxidació de lAA es pot donar de manera enzimàtica a través de lacció la ciclooxigenasa (COX) que catalitza la síntesi de prostaglandines (PG). Laspirina (ASA) inhibeix la producció de PG al bloquejar lactivitat de la COX. Interessantment, lASA desencadena la biosíntesi de compostos antiinflamatoris endògens (anomenats 15-epi-lipoxines, 15-epi-LXs), que actuen com a senyals de reclutament de leucòcits i juguen un paper important en la resolució de la inflamació. Així doncs, en el primer estudi vam examinar els efectes de lASA en les vies de la COX i la 5-lipooxigenasa i el seu impacte en els nivells del receptor activat per proliferadors peroxisomals ? (PPAR??) i CINC-1 (citoquina pro-inflamatoria homòloga de la IL-8 humana) en cèllules hepàtiques de rata. La inflamació és un dels factors determinants de la patogènesi de la fibrosi hepàtica ja que precedeix o coexisteix amb el desenvolupament dalteracions de la matriu extracellular. La COX-2 és lenzim clau en el procés inflamatori i la seva inhibició selectiva constitueix una diana farmacològica interessant en el tractament de la inflamació i la fibrosi hepàtica. En el moment actual no es coneix en precisió la via de la COX en el fetge i les conseqüències de la seva inhibició a nivell de reducció de la inflamació i fibrosi hepàtica. Ja que les cèllules de Kupffer (KC) són el tipus cellular majoritàriament responsable de lincrement de la COX-2 i de la síntesi de PGs en el fetge i perquè la població daquestes cèllules incrementa durant la progressió de la inflamació hepàtica, el segon estudi es va basar en lefecte dun inhibidor selectiu de COX-2 sobre aquest tipus cellular. OBJECTIUS: 1. Avaluar els efectes de lASA sobre la síntesi deicosanoids i de productes proinflamatoris en cèllules hepàtiques en cultiu. 2. Estudiar els efectes dun inhibidor selectiu de la COX-2, lSC-236, i el seu possible paper en la resolució de la fibrosi hepàtica. RESULTATS I CONCLUSIONS: En el primer estudi observàrem que lASA produïa en KC un redireccionament del metabolisme dels eicosanoids, de la producció de PGE2 cap a la formació de leucotriè B4 i 15-epi-LXA4. Al mateix temps lASA i LXA4 i 15-epi-LXA4, a mes dinhibir lactivitat de la 5-LO, reduiren els nivells de PPAR? i CINC-1 en hepatòcilts. En conjunt, i degut a que els productes derivats de lAA, els nivells de PPAR?, i la secreció de CINC-1 estan involucrats en la duració de la resposta inflamatòria, aquests resultats proporcionen mecanismes moleculars addicionals a les propietats farmacològiques de lASA. Els resultats del segon estudi ens indicaren que lexpressió de COX-2 es trobava augmentada en fetges de rates tractades amb CCl4. Ladministració dSC-236 disminuïa els nivells incrementats de 15d-PGJ2, el grau de fibrosi hepàtica, el contingut dhidroxiprolina, lactivitat de les metaloproteinases 2 i 9, i lexpressió de lalfa-SMA en els fetges de les rates tractades amb CCl4. Addicionalment, lSC-236 inhibia el creixement i induia apoptosi en cèllules hepàtiques estrellades (HSCs) i KC, augmentava lexpressió del PPAR-gamma en HSCs i actuava com a agonista daquest receptor nuclear. Així doncs, tots aquests resultats ens indiquen que linhibidor selectiu de COX-2, SC-236, mitjançant mecanismes que involucren lapoptosi de cèllules no parenquimals i lactivació del PPAR-gamma, pot tenir un potencial terapèutic en la prevenció de la fibrosi hepàtica.
This document abstract is also available in English.
Bibliographical Information:

Advisor:Rodés Teixidor, Joan; Clària Enrich, Joan

School:Universitat de Barcelona

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:medicina

ISBN:

Date of Publication:12/01/2005

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.