Details

Efecte de la Peroxidació Lipídica sobre la Inflamació i la Trombosi

by Cabré Llobet, Anna

Abstract (Summary)
EFECTE DE LA PEROXIDACIÓ LIPÍDICA SOBRE LA INFLAMACIÓ I LA TROMBOSI Anna Cabré Llobet Resum L'aterosclerosi és una malaltia progressiva que es caracteritza per una acumulació de lípids en el subentoteli vascular. Evidències observacionals suggereixen que la peroxidació lipídica, la resposta inflamatòria i els processos trombogènics tenen un paper important en la patogènesi de l'aterosclerosi i les seves complicacions clíniques. Diversos estudis han demostrat l'existència de LDL oxidades, d'alguns dels seus components oxidats, de nivells elevats de citocines proinflamatòries i del principal inductor de la trombosi, el factor tissular, en plasma de pacients d'alt risc cardiovascular i en plaques ateroscleròtiques humanes on també s'ha observat acumulació de cèl·lules inflamatòries. Malgrat aquests coneixements no es disposa d'evidències directes que relacionin la peroxidació lipídica amb la inflamació. Un fet remarcable en aquest àmbit és el potencial del PPAR? en l'aterosclerosi. El PPAR? és un receptor nuclear diana de les tiazolidinadiones, fàrmacs utilitzats en el tractament de la diabetis mellitus tipus 2. Aquests fàrmacs mostren un efecte global antiateroscleròtic en models animals d'aterosclerosi i en estudis clínics amb humans. A nivell in vitro s'ha demostrat que aquests fàrmacs poden tenir un paper antiinflamatori important. A més, PPAR? s'expressa de forma elevada en plaques ateroscleròtiques on colocalitza amb lípids oxidats. Recentment s'ha suggerit que la LDL oxidada podria ser una font de lligands endògens del PPAR? tot i que encara no s'han establert. Els estudis que es presenten en aquesta tesi doctoral engloben nous coneixements de la peroxidació lipídica en la patogènesi de l'aterosclerosi i en concret en la inflamació i la trombosi. I donen suport a la teoria que la modificació oxidativa dels lípids té un paper important en la progressió de la malaltia aterotrombòtica. Els resultats que s'exposen en aquesta tesi doctoral demostren que el 2,4-decadienal, un aldehid apolar producte final de l'oxidació dels àcids grassos poliinsaturats majoritaris de les LDL, contribueix a la coneguda citotoxicitat de la LDL oxidada en cèl·lules musculars llises humanes. L'efecte citotòxic observat no és promogut per apoptosi cel·lular donat que no es produeix la fragmentació del DNA característica d'un estat apoptòtic. El 2,4-decadienal i l'hexanal, un altre aldehid apolar, a concentracions no citotòxiques aturen el creixement cel·lular i disminueixen els nivells de mRNA dels gens p53 i c-myc que estan involucrats en la regulació de l'apoptosi. Aquests resultats suggereixen que la citotoxicitat dels aldehids podria explicar-se per un fenomen de necrosi cel·lular. D'altra banda ambdós aldehids augmenten els nivells de mRNA i de proteïna del factor tissular. Nosaltres suggerim que aquest efecte podria ser a través de l'activació del factor de transcripció AP-1 format pel complex cFos-cJun prèvia síntesi de novo de c-Fos. Aquest efecte es reverteix amb un tractament previ amb simvastatina, un fàrmac hipolipemiant amb propietats antioxidants i antitrombòtiques. Pel que fa a la implicació de PPAR? en l'aterosclerosi, 1) hem identificat dos elements de resposta PPAR? en el promotor del gen del TNF? humà que suggereixen una implicació directa de PPAR? en la inflamació. Aquest estudi aporta més dades al coneixement del mecanisme d'acció de les tiazolidinadiones i descriu una nova via de modulació de l'expressió del TNF?; 2) proposem el 2,4-decadienal com a candidat a mediador de PPAR? en la placa d'ateroma donat que els resultats obtinguts demostren que activa PPAR?. Augmenta la translocació de PPAR? del citosol al nucli i augmenta la transcripció regulada per PPAR?; 3) aportem evidències que descartarien l'efecte proateroscleròtic (augment de CD36) no desitjable de les tiazolidinadiones en pacients diabètics tipus 2. Aquests pacients tenen nivells elevats d'àcids grassos lliures circulants i les dades obtingudes demostren que la darglitazona, una tiazolidinadiona, en presència d'àcids grassos lliures no altera l'expressió de CD36 ni en monòcits ni en macròfags humans i no modifica el contingut lipídic dels macròfags. LIPID PEROXIDATION EFFECT ON INFLAMMATION AND THROMBOSIS Anna Cabré Llobet
This document abstract is also available in English.
Bibliographical Information:

Advisor:Masana Marín, Lluís

School:Universitat Rovira i Virgili

School Location:Spain

Source Type:Master's Thesis

Keywords:departament de medicina i cirurgia

ISBN:

Date of Publication:09/20/2004

© 2009 OpenThesis.org. All Rights Reserved.