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Die Bedeutung des Knochenmarkmikromilieus fu?r Wachstum und Medikamentenresistenz des multiplen Myeloms unter besonderer Beru?cksichtigung von Interleukin-6

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Das Knochenmarkmikromilieu produziert eine Reihe von unterschiedlichen Wachstumsfaktoren, die für das maligne Wachstum und die Medikamentenresistenz von Myelomzellen von grosser Bedeutung sind. Einer der wichtigsten Faktoren, der in manchen experimentellen Systemen sogar als essentiell für das Wachstum und Überleben von Myelomzellen beschrieben wurde, ist Interleukin-6. Aus diesem Grund könnte die Entwicklung von Substanzen, die die Wirkung von Il-6 oder dem IL-6 Rezeptor inhibieren von Bedeutung für die Therapie des Myeloms sein. In dieser Arbeit wurde die Wirkung des IL-6 Rezeptorantagonisten SANT7 auf das Überleben der IL-6 abhängigen Myelomzellinie INA-6 sowie primären Myelomzellen in Gegenwart oder Abwesenheit von primären humanen Knochenmarkstromazellen (KMSZ) untersucht. Von besonderem Interesse war hierbei die Frage ob SANT7 die wachstumsinhibitorische Wirkung von Dexamethson (Dex) und All-Trans-Retinolsäure (ATRA) verstärken kann. Keine der drei Substanzen, SANT7 eingeschlossen, konnte bei alleiniger Applikation in Gegenwart von primären humanen KMSZ eine nennenswerte Wachstumsinhibition induzieren. Wenn jedoch Dex und ATRA mit SANT7 kombiniert wurden konnte sowohl in INA-6 als auch primären Myelomzellen eine starke Wachstumsinhibition erzielt werden. Dieser Effekt beruht sowohl auf Apoptose als auch eines Zellzyklusarrests. Schlagwörter: Multiples Myelom Interleukin-6 SANT7 Mikromilieu Apoptose 3 Abstract The bone marrow microenvironment produces a number of different survival factors that are important for the malignant growth and drug resistance of multiple myeloma (MM) cells. One of the main factors reported to be essential for survival and growth of MM cells in some experimental systems is interleukin-6 (IL-6). Therefore, the development and testing of substances that interfere with IL-6 or IL-6 receptor (IL-6R) function might have a potential therapeutic value for the treatment of multiple myeloma. In this work the effect of the IL-6 receptor antagonist SANT7 on growth and survival of the IL-6 dependent MM cell lines INA-6 as well as primary MM cells in the presence or absence of bone marrow stromal cells (BMSC) was analyzed. Of particular interest was the question whether SANT7 might enhance the growth inhibitory effects of dexamethasone (Dex) and all-trans retinoic acid (ATRA). None of the drugs, when tested as a single substance, including SANT7, induced major growth inhibition if MM cells were co-cultured with primary human BMSCs. However, if Dex and ATRA were given in combination with SANT7 a strong growth inhibition was achieved in INA-6 and primary MM cells. This effect is due to cell cycle arrest and induction of apoptosis.
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Advisor:

School:Oberlin College

School Location:USA - Ohio

Source Type:Master's Thesis

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