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Der Effekt von Antithrombin III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big Endothelin-1, Endothelin-1 und Prostanoiden unter septischen und nichtseptischen Bedingungen sowie seine Mechanismen

by Pfannenschmidt, Gerd

Abstract (Summary)
Die Arbeit sollte klären, ob die pulmonalprotektiven Effekte von AT III bei LPS-induziertem ARDS auch auf einer Stimulation der pulmonalvaskulären PGI2-Freisetzung beruhen. Die Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 unter septischen Bedingungen sollte quantifiziert sowie mögliche Effekte von AT III auf diese Freisetzung untersucht werden. Dabei wurde das Modell der isolierten Rattenlunge verwendet. Die Perfusion der Lunge mit LPS führte zu einer Steigerung der Kon-zentration von 6-Keto-PGF1(, dem stabilen Metaboliten von PGI2, auf das 1,6fache und der Konzentration von TxB2, dem stabilen Metaboliten von TxA2, auf das 2,9fache gegenüber der Kontrollgruppe. Die Konzentration von ET-1 erhöhte sich unter LPS auf das 1,6fache, während der Big ET-1 Spiegel konstant blieb. Die Gabe von AT III hatte keinen Effekt auf die Freisetzung von PGI2 und TxA2. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III wirkte ebenso wie die Gabe von LPS allein. Die Konzentrationen von Big ET-1 und ET-1 erhöhten sich unter 2 U/ml AT III auf das 1,7- bzw. 1,2fache und unter 5 U/ml AT III auf das 1,6- bzw. 1,3fache gegen-über den Kontrollen. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III führte zu einem signifikant höheren Big ET-1-Spiegel vom 2,6fachen des Basalwertes, während sich die Konzentration von ET-1 nicht von der unter LPS bzw. AT III allein unterschied. Die Gabe von Cicaprost, einem stabilen synthetischen PGI2-Analogon, beeinflußte weder die basale noch die durch 2 U/ml AT III und 50 µg/ml LPS stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. Nicardipin, ein Blocker der L-Typ-Kalzium-Kanäle, Heparin und N-Acetyl-Heparin, ein nicht an AT III bindendes Heparin, antagonisierten jeweils den stimulierenden Effekt von AT III auf die Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung komplett. Staurosporin, ein Proteinkinase C-Inhibitor und Genistein, ein Tyrosinkinase-Inhibitor hatten keinen Effekt auf die durch AT III stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung. SCHLUßFOLGERUNGEN: Das für den protektiven Effekt des AT III bei ARDS verantwortlich gemachte PGI2 scheint nichtpulmonalen Ursprungs zu sein. Eine PGI2-mediierte Hemmung der pulmonalen ET-1-Sekretion war nicht zu beobachten und scheint somit nicht am protektiven Effekt des AT III beim septischen ARDS beteiligt zu sein. Der beobachtete stimulierende Effekt des AT III auf die Freisetzung der pulmonalen Endotheline ist von möglicher pathophysiologischer Relevanz, da er die erwähnte protektive Wirkung des AT III mit hoher Wahrscheinlichkeit abschwächt. Dieser stimulierende Effekt des AT III scheint dabei an der intakten Rattenlunge weder von der Proteinkinase C noch von Tyrosinkinasen vermittelt zu sein. Weiterhin ist festzustellen, daß die stimulierende Wirkung des AT III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 von einem Kalziumeinstrom durch L-Typ-Kalzium-Kanäle und damit von der intrazellulären Kalziumkonzentration abhängig ist. Wie die gleiche Wirksamkeit von Heparin und N-Azetyl-Heparin zeigt, erfordert die Blockade des AT-III-Effektes durch die Heparine keine direkte Bindung an AT III, was auf die zusätzliche Rolle der intrazellulären Kalziumfreisetzung über IP3 hinweist.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Medizin

ISBN:

Date of Publication:07/27/2000

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