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Conception et synthèse de nouveaux ligands organiques stéréosélectifs du platine

by Dufrasne, François

Abstract (Summary)

Le but du travail de doctorat est la mise au point et l’étude fondamentale de voies de synthèse de diamines sous forme de leurs énantiomères optiquement purs. Ces derniers doivent être testés comme complexes dichloroplatiniques afin de quantifier leur pouvoir antitumoral. Les qualités souhaitées de ces synthèses sont leur application à des molécules de structure variées, les meilleures énantiosélectivité et diastéréosélectivité et les méthodes les plus simples possibles.

Les énantiomères des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)propanes ainsi que les 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutanes ont été obtenus avec des rendements approximatifs globaux de 10 %. Les premières diamines ont été synthétisées par la méthode de Tytgat permettant l’obtention des deux séries d’énantiomères (érythro et thréo) au départ d’un énantiomère aminoalcool intermédiaire érythro. Les diamines érythro sont obtenues par une synthèse de Gabriel stéréospécifique tandis que la série thréo l’est par formation et ouverture par NH3 d’une aziridine, de manière stéréo- et régiosélective. Les butanediamines ont été synthétisées à partir des acides aminés optiquement purs (D- et L-alanine). Les thréos sont obtenues par une réaction de Grignard sur la nitrone dérivée de l’acide aminé N-boc. Les isomères érythro ont été fournis par la formation et l’ouverture régiosélective d’un N,Ndibenzylaziridinium, formé à partir de N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)-3-méthylbutan-1-ol.

La synthèse des 1,2-diamino-1-(4-fluorophényl)butanes a été entreprise de la même manière mais les aminoalcool intermédiaires n’ont pu être isolés, suite à une réaction secondaire lors de la débenzylation des N,N-dibenzyl-2-amino-1-(4-fluorophényl)butan-1-ol, et ayant conduit à la 2,5-diéthyl-3,6-di(4-luorophényl)pyrazine-[1,2].

L’obtention des 1,2-diamino-1-(2-méthoxyphényl)propanes n’a pu être menée à bien suite aux effets négatifs de l’encombrement stérique et de l’effet mésomère du OMe sur le C-. Ni la voie de Tytgat, ni la synthèse via les diols produits par dihydroxylation asymétrique de Sharpless n’ont abouti.

La pureté énantiomérique a été vérifiée par dérivation chimique au (1R)-(-)-myrténal et enregistrement du spectre RMN 1H des imines obtenues. La réaction est réalisée in situ dans le tube RMN, avec le CDCl3 comme solvant. Cette technique a également permis la confirmation de la configuration absolue par comparaison avec les valeurs déjà obtenues avec les composés non-substitués. La méthode a été vérifiée quant à son étendue et ses limites sur toute une série de composés comprenant des acides-aminés, des amines primaires aliphatiques et des b-aminoalcools. On a pu ainsi prouver que les a-et b-phénylalkylamines sont les seules molécules sur lesquelles la technique est efficace.

Les tests pharmacologiques préliminaires ont été effectués au moyen des complexes dichloroplatiniques de nos produits, sur les cellules cancéreuses mammaires MCF-7. L’introduction du fluor a augmenté l’activité des produits de façon importante, par rapport aux complexes non substitués. L’activité est fortement diastéréosélectives et modérément énantiosélective. Les isomères thréo sont toujours plus actifs que les érythro.

L’examen des résultats a permis de faire l’hypothèse qu’il existe, si pas un transport énantiosélectif, du moins un mécanisme de résistance qui favorise un énantiomère par rapport à l’autre. L’isomère thréo-1S2S est le seul à être cytotoxique à une dose de 1µM.

Bibliographical Information:

Advisor:Gelbcke, M.; Nève, J.

School:Université libre de Bruxelles

School Location:Belgium

Source Type:Master's Thesis

Keywords:synthèse asymétrique excès énantiomérique organique cancer résonance magnétique nucléaire chimie pharmaceutique diamines chirales complexes platiniques

ISBN:

Date of Publication:10/01/2002

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