Compuestos fenólicos de phagnalon rupestre activos en hipersensibilidad y liberación de mediadores inflamatorios

by Góngora Carrillo, Luis Jesús

RESUMEN En el presente trabajo se aborda primeramente el estudio de la modulación farmacológica de la hipersensibilidad retardada, por dos inhibidores de proteinquinasa C (palmitoilcarnitina y trifluoperazina) en dos modelos distintos, uno de contacto inducido por 2,4-dinitro-1-fluorobenceno y otro de tipo tuberculínico inducido por eritrocitos de cordero. Esta parte dio lugar a la publicación del artículo nº 1, On the activity of trifluoperazine and palmitoylcarnitine in mice: delayed hypersensitivity models en Life Sciences 66: 183-188 (2000). Tras la selección de dos de los modelos ensayados, se procedió a la evaluación de la actividad en los mismos de varias especies de la familia de las Compuestas. A la vista de los resultados se procedió a la realización de un estudio fitoquímico de la especie Phagnalon rupestre guiado por bioensayo. De éste y tras el empleo de diversas técnicas cromatográficas y análisis espectroscópicos, se aislaron e identificaron de los extractos acetoetílico y butanólico, catorce compuestos fenólicos, seis de los cuales son descritos por nuestro grupo por primera vez en la naturaleza: cuatro prenilhidroquinonas, 2-(3´,3´-dimetilalil)hidreoquinona-1-O-?-glucopiranósido y sus derivados 4´-hidroxilo, 4´´-cafeilo y 2´,3´-dihidro-3´-hidroxilo; un lignano, 7,7´-bis-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8,8´-dihidroximetil-tetrahidrofuran-4-O-?-glucopiranósido y una acetofenona 9?,12-dihidroxitremetona-12-O-?-glucopiranósido; y los ocho restantes son conocidos: tres flavonoides, luteolina7-O-glucósido, apigenina 7-O-glucósido y luteolina 7-O-glucurónido; la acetofenona piceína; y los ácidos 3,5- y 4,5-dicafeilquínicos, así como los ésteres metílicos de ambos ácidos. Se demostró la actividad antiinflamatoria y antialérgica de Phagnalon rupestre en hipersensibilidad por contacto inducida por dinitrofluorobenceno y determinado como principios responsables de dicha actividad el glucósido de luteolina, las hidroquinonas 4´-hidroxiprenilada y cafeilada, y los derivados ácido 3,5-dicafeilquínico y éster metílico del ácido 4,5-dicafeilquínico. Estos trabajos se detallan en los artículos nº 2, New prenylhydroquinone glucosides from Phagnalon rupestre en Journal of Natural Products 64: 1111-1113 (2001), nº 3 Phagnalon rupestre as a source of compounds active on contact hypersensitivity en Plata Medica (2002, en prensa) y nº 4 phenolic glycosides from Phagnalon rupestre en Phytochemistry 59: 857-860 (2002). Posteriormente se evaluó la actividad antioxidante y antiradicalaria de siete compuestos fenólicos en modelos de peroxidación lipídica, tanto enzimática como no enzimática, captación de la especie radicalaria 2,2-difenil-1-picrilhidrazilo, así como en la producción de radical superóxido en el sistema hipoxantina/xantina oxidasa. El estudio de la acción de los dos conjugados dicafeil-metilquinatos sobre la enzima xantina oxidasa, nos permitió determinar un potente efecto inhibidor de tipo competitivo y reversible para el éster metílico del ácido 4,5-dicafeilquínico. Este trabajo, Phenolic methylquinates from Phagnalon rupestre are competitive inhibitors of xanthine oxidase and impair lipid peroxidation, ha sido enviado a Free Radical Research. Finalmente, los mismos compuestos fenólicos fueron ensayados en distintos modelos evaluando diversos parámetros relacionados con la función neutrofílica. Así se estudiaron los siguientes factores: liberación de elastasa, actividad mieloperoxidasa y la producción de leucotrieno B4 y radical superóxido. Se observó que los conjugados dicafeilquínicos redujeron la actividad mieloperoxidasa, inhibieron la liberación de elastasa y de superóxido, resultando la cafeil-hidroquinona inactiva en esta última faceta. Se puede afirmar que la conjugación del ácido cafeico, tanto de la glucosil-hidroquinona como del ácido quínico, es importante para la inhibición de la formación de leucotrieno B4, lo cual otroga a estos compuestos valor como potenciales agentes antiinflamatorios. Este trabajo ha dado lugar al artículo nº 6, Effects of caffeoyl conjugates of isoprenyl-hydroquinone glucoside and quinic acid on leukocyte function en Life Sciences (2002, en prensa).