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Chemoimmuntherapie und immunologische Bedeutung von 70 kiloDalton Hitzeschockproteinen beim metastasierten Nierenzellkarzinom

by Roigas, Jan

Abstract (Summary)
Die Zytokine Interleukin-2 und Interferon-a2a nehmen eine zentrale Stellung bei der Behandlung von Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen ein. Im klinischen Teil der Arbeit wurde die Effektivität der Chemoimmuntherapie monozentrisch an 107 Patienten untersucht. Es zeigte sich eine Rate objektiver Remissionen von 22 % (95 % CI 14,6 - 31,3 %) mit einer zusätzlichen Rate an vorübergehenden Stabilisierungen von 46 %. Das mediane Überleben lag bei 19 Monaten mit einer kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 17 %. In der multivariaten Analyse zeigte sich eine hochsignifikante Abhängigkeit vom Karnofsky-Performance-Index der Patienten. Bei den 83 Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Index von über 80 % lag das mediane Überleben bei 23 Monaten mit einer kalkulierten 5-Jahres-Überlebensrate von 21 %. Diese Untersuchungsergebnisse rechtfertigen eine weitere Prüfung der Kombination von Interleukin-2, Interferon-a2a und 5-Fluorourazil im Rahmen prospektiver klinischer Studien. In Weiterentwicklung der klinischen Aspekte zur Zytokin-basierten Immuntherapie war es die Aufgabenstellung des experimentellen Teils dieser Arbeit, die Bedeutung von 70 kDa Hitzeschockproteinen (HSP70) beim Nierenzellkarzinom zu untersuchen. Neben ihrer Funktion im Rahmen der zellulären Stressverarbeitung haben Mitglieder der HSP70-Familie (HSP72 und HSP73) eine außerordentliche Bedeutung für tumorimmunologische Fragestellungen erlangt, die sich aus der immunologischen Signalfunktion, der HSP72-vermittelten Interaktion von immunologischen Effektorzellen und Tumorzellen und der Beteiligung von HSP70 an der Peptidprozessierung in malignen Zellen ergeben. An einer Nierenkarzinomzelllinie und an Primärzellen von Nierenkarzinomen konnte die HSP72-Oberfächenexpression durchflusszytometrisch auf der Tumorzelloberfläche nachgewiesen und an der Zelllinie mit einer erhöhten Lyse der Tumorzellen durch Interleukin-2 stimulierte NK-Zellen korreliert werden. Im Gegensatz zu bisherigen Literaturbefunden zeigte sich in diesem Modell jedoch, dass die Membranexpression von HSP72 nicht nur auf maligne Zellen beschränkt, sondern auch bei renalen Zellen aus Normalgewebe nachzuweisen war. In einer immunhistochemischen Studie zur basalen, zytoplasmatischen HSP72-Expression zeigte sich univariat eine signifikante Korrelation einer hohen HSP72-Expression und dem Überleben der Patienten. In einer multivariaten Analyse konnte das Ausmaß der HSP72-Expression als unabhängiger prognostischer Parameter identifiziert werden, der auch mit dem Ansprechen auf eine Chemoimmuntherapie korreliert. Die klinische Etablierung spezifisch wirksamer Vakzinen nimmt eine zentrale Rolle bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden des metastasierten Nierenzellkarzinoms ein. Dabei spielen Vakzinen auf der Basis von HSP-Peptid-Vakzinen eine besondere Rolle. Ein weiterer Bestandteil der experimentellen Arbeiten war daher in der Entwicklung einer Methode zur Aufreinigung von HSP70-Peptid-Komplexen. Mit der ADP-Affinitätschromatographie konnte eine Methode zur Anwendung gebracht und patentiert werden, durch die sich HSP70-Peptid-Komplexe aus Tumorzellen anreichern lassen. Die HSP70-Peptid-Komplexe sind einerseits für HSP-basierte Vakzinekonzepte verfügbar oder können andererseits für die Identifikation und Charakterisierung HSP70-gebundenener biologisch-aktiver (immunogener) Peptide genutzt werden. Die vorliegenden Untersuchungsergebnisse demonstrieren, dass HSP72 per se eine prognostische Bedeutung beim Nierenzellkarzinom besitzt und weisen auf die potentielle Bedeutung von HSP72 als immunologische Zielstruktur hin. Die Resultate stellen neue Ansätze zum tieferen Verständnis der immunogenen Eigenschaften des Nierenzellkarzinoms dar und liefern Ausgangspunkte für die Etablierung innovativer Vakzinationskonzepte bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Immuntherapie immunologische Bedeutung

ISBN:

Date of Publication:04/14/2004

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