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Charakterisierung negativ inotroper Substanzen nach Myokardischämie

by Stangl, Verena

Abstract (Summary)
Kardialen Strukturen, wie dem koronaren oder endokardialen Endothel, dem Myokard und auch dem Perikard werden unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen zunehmend autokrine oder parakrine Funktionen zugesprochen. Es ist gut belegt, dass das Herz durch Freisetzung von löslichen Mediatoren nach Myokardischämie einen entscheidenden Anteil an der postischämischen Regulation der Vasomotion hat. Allerdings weniger bekannt ist die Bedeutung einer Mediator-vermittelten kardialen Autoregulation bei postischämischen Veränderungen der Myokardkontraktilität. In dieser Arbeit wird eine neue negativ inotrope Substanz(en) (NIS) beschrieben, die nach myokardialer Ischämie aus isolierten Herzen freigesetzt wird und die an sequentiell perfundierten Herzen, die als Bioassay eingesetzt werden, einen deutlichen kardiodepressiven Effekt hervorruft. In isolierten Feld-stimulierten Rattenkardiomyozyten reduziert NIS dosisabhängig die systolische Zellverkürzung und den Ca2+-Transienten (Konfokale Laser Scan Mikroskopie). Der negativ inotrope Effekt setzt sowohl in isolierten Herzen als auch Kardiomyozyten schnell ein und ist reversibel. Katecholamine maskieren und überspielen den negativ inotropen Effekt in Abhängigkeit von der Ischämiedauer. Voltage clamp Untersuchungen auf Einzelzellebene zeigten, dass NIS den Ca2+-Einstrom Ica über die L-Typ Ca2+-Kanäle reduziert. Somit scheint NIS die Myokardkontraktilität und Zellverkürzung über eine Verminderung der intrazellulären systolischen Ca2+-Konzentrationen durch Blockade der L-Typ Ca2+-Kanäle zu reduzieren und nicht etwa über eine Ca2+-Desensitivierung. Derzeit ist noch nicht geklärt, über welchen Mechanismus NIS den Ca2+-Einstrom blockiert. Da weder die Gewebsspiegel von cGMP und cAMP noch die PKA Aktivität durch NIS moduliert werden, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dephosphorylierung von Untereinheiten des L-Typ Ca2+-Kanals der Funktionsweise von NIS zu Grunde liegt. Die Ergebnisse legen nahe, dass NIS direkt mit dem Ca2+-Kanal interagiert, z.B. durch Bindung an ein Kanalprotein. Die chemische Struktur von NIS ist derzeit noch ungeklärt, allerdings gibt es Hinweise, dass es sich nicht um ein Protein handelt. Die Substanz(en) ist stabil, Hitze-resistent (56°) und ein dialysierbares Molekül mit einem geringen Molekulargewicht (< 0.5 kDa). Die kardiodepressorische Substanz(en) wird nicht vom Koronarendothel freigesetzt. Eine abschließende Bewertung, ob NIS durch Aggravation der kontraktilen Dysfunktion myokardschädigend oder durch Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauches kardioprotektiv wirkt, ist derzeit noch nicht möglich.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Medizin Mediatoren Medizin

ISBN:

Date of Publication:04/23/2002

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