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Celiac disease and cholecystokinin cell dysfunction : a model of interaction between the digestive, endocrine and immune systems in the gut

by Deprez, Pierre

Abstract (Summary)
La maladie cœliaque est la principale pathologie liée à un déficit en cholécystokinine (CCK) occasionnant une diminution de la fonction pancréatique et une réduction de la contraction vésiculaire. La maladie cœliaque ou intolérance au gluten est une affection auto-immunitaire qui se caractérise par une malabsorption intestinale causée par une atteinte inflammatoire de l’intestin grêle, suite à l’ingestion de gluten présent dans la farine de blé, d’orge ou de seigle. Le but de ce travail est d’étudier la raison de ce déficit en CCK chez des patients adultes souffrant de maladie cœliaque. La diminution de sécrétion de CCK a d’abord été attribuée à une réduction du nombre de cellules à CCK intestinales et de leur contenu hormonal dans le cadre d’une muqueuse intestinale atrophique, de type destructif ou hypoplasique. Elle pourrait cependant être liée à d’autres mécanismes: une diminution de la stimulation des cellules endocrines suite à une moindre hydrolyse des nutriments dans la lumière intestinale, un trouble fonctionnel des cellules, une altération de l’interaction avec d’autres cellules intestinales (endocrines, épithéliales ou nerveuses), l’absence d’un facteur stimulant la sécrétion de CCK ou la présence de facteurs inhibiteurs associés au processus inflammatoire dans la muqueuse intestinale. Nous avons montré que la sécrétion de CCK n’est pas seulement diminuée chez les patients cœliaques présentant une muqueuse duodénale de type hypoplasique ou destructif mais également chez les patients dont la muqueuse ne présente qu’un infiltrat excessif de lymphocytes intraépithéliaux (IEL). Seuls les patients cœliaques traités, sans caractère desctructif ou hypoplasique de leur muqueuse, et sans infiltrat inflammatoire, présentent une sécrétion de CCK normale et semblable aux volontaires sains. En utilisant l’immunocytochimie et la PCR semi-quantitative, nous avons démontré que le déficit en sécrétion de CCK n’est pas lié à une diminution du nombre de cellules à CCK dans la muqueuse duodénale mais plutôt à une diminution du taux d’ARN messager, et de la synthèse de CCK, ceci tant chez les patients avec des lésions muqueuses de type destructif ou hypoplasique que chez les patients ne présentant qu’un infiltrat de lymphocytes intraépithéliaux. Ces données suggèrent que l’infiltrat inflammatoire affecte l’expression du gène de la CCK dans les cellules entéroendocrines intestinales. La partie suivante de notre travail a consisté à investiguer le rôle d’un déficit d’hydrolyse intraduodénale des nutriments sur la sécrétion de CCK chez des patients cœliaques adultes. Nous avons montré que la sécrétion postprandiale de CCK n’est pas améliorée par l’ingestion d’un repas prédigéré, chez des patients présentant des lésions destructives ou hypoplasiques comme ceux présentant des lésions muqueuses infiltratives. De plus l’hydrolyse alimentaire intraduodénale devrait être normale en cas de lésion muqueuse limitée à un infiltrat de IEL. Les taux plasmatiques réduits de CCK dans ce groupe de patients suggèrent clairement que le déficit de sécrétion de CCK pourrait être lié au processus inflammatoire et à des facteurs provenant de l’infiltrat de lymphocytes intraépithéliaux. Pour cette raison, nous avons étudié les effets de surnageants de cultures lymphocytaires et de cytokines produites par les lymphocytes de la muqueuse intestinale sur des biopsies duodénales maintenues en culture de courte durée et sur des cellules sécrétant de la CCK et provenant d’une lignée cellulaire murine neuroendocrine STC-1. Nous avons montré un effet inhibiteur significatif sur la sécrétion de CCK du surnageant de cultures de lymphocytes de la lamina propria stimulés par de la phytohémagglutinine A, ainsi que de l’interleukine-1 et du TNF-?. En conclusion, nous avons montré que le déficit de sécrétion de CCK est présent dès le stade initial infiltratif de la lésion muqueuse cœliaque et que ce déficit pourrait être lié au processus inflammatoire présent dans la muqueuse intestinale et à certains facteurs suppresseurs associés à ces cellules inflammatoires. La modulation de la sécrétion de CCK doit être considérée comme un processus complexe impliquant une co-régulation par les nutriments, des peptides stimulants, des neurotransmetteurs et des facteurs solubles comme les cytokines. Les données décrites dans ce travail nous font entrevoir de nouveaux mécanismes de régulation et de nouvelles pistes pour améliorer la prise en charge de patients cœliaques continuant à présenter des troubles digestifs malgré un régime sans gluten bien suivi. / Celiac sprue is the principal disease associated with impaired cholecystokinin (CCK) release that accounts for the diminished gallbladder contraction and pancreatic function. Celiac sprue, also known as celiac disease or gluten-sensitive enteropathy, is an autoimmune disorder characterized by malabsorption resulting from inflammatory injury to the small intestine mucosa after the ingestion of wheat gluten or related rye and barley proteins.
This document abstract is also available in English.
Bibliographical Information:

Advisor:

School:Université catholique de Louvain

School Location:Belgium

Source Type:Master's Thesis

Keywords:cholecystokinin immunology coeliac disease

ISBN:

Date of Publication:05/28/2003

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