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Biomimetische Studien an Arzneistoffen mit Benzilsäure- oder Estrogenstruktur

by Smolinka, Kai

Abstract (Summary)
In der vorliegenden Arbeit wurden chemische Modellsysteme zur Erarbeitung möglicher Metabolisierungswege für neue, als potentielle Antiparkinsonmittel entwickelte Benzilsäurederivate angewendet und die Anwendbarkeit solcher Systeme zur Modellierung der Biotransformation von Estrogenderivaten getestet. Die biomimetischen Umsetzungen wurden im wässrigen und nichtwässrigen Milieu mit Mangan- und Eisenporphyrinen als Katalysatoren, mit einer Stickstoffbase, in der Regel Imidazol, als Co-Katalysator und mit Wasserstoffperoxid, Iodosylbenzen oder tert-Butylhydroperoxid als Sauerstoffquelle durchgeführt. Als Substrate wurden die N-Methyl-4- und -3-piperidinylester der 3,4- und der 3,3´-Dimethoxybenzilsäure (1, 2, 3) und Denaverin (4) ausgewählt. Als Modellsubstrat mit Estrogenstruktur wurde Estronmethylether (5), sowie in weiteren Versuchen Ethinylestradiol und Mestranol (6, 7) umgesetzt. Die biomimetischen Umsetzungen der Estrogenderivate waren trotz zahlreicher Variationen des Modellsystems nicht erfolgreich. Als Reaktionsprodukt wurde lediglich 6-Oxoestron-methylether isoliert. Hauptumsetzungsprodukte der Benzilsäurederivate sind die N-Formylverbindungen, die N-Oxide, die N-Desmethylderivate, die freien Säuren und die entsprechenden Benzophenone. Ihre Strukturen wurden massenspektrometrisch und kernresonanzspektroskopisch abgesichert. Die zugrundeliegenden Funktionalisierungsreaktionen sind die N-Dealkylierung, N- und C-Oxidation, Esterspaltung und Decarboxylierung. Aromatischen Oxygenierung und O-Dealkylierung wurden nicht oder in sehr geringem Umfang beobachtet. Denaverin unterliegt weiterhin der oxidativen Deaminierung. Insgesamt zeigen die Benzilsäureabkömmlinge ein einheitliches biomimetisches Verhalten, welches ein weitgehend übereinstimmendes Metabolitenspektrum erwarten lässt. Für Denaverin wurden zwei neue, potentielle Biotransformationswege aufgezeigt und die entsprechenden Vergleichssubstanzen gewonnen. Für die Esterspaltung von 1 wurde der oxidative Mechanismus nachgewiesen. Die katalytische Aktivität unterschiedlicher Modellsysteme wurde über die Abnahme des Substrates quantifiziert. Maximal 48 % der Ausgangsverbindung wurden im nichtwässrigen und maximal 23 % im wässrigen Milieu biomimetisch umgesetzt.
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Bibliographical Information:

Advisor:

School:Humboldt-Universität zu Berlin

School Location:Germany

Source Type:Master's Thesis

Keywords:Cytochrom P450 Biowissenschaften, Biologie

ISBN:

Date of Publication:02/08/2001

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